Ferro

Il ferro rientra nella categoria:
Anemia, Salute delle donne, Stanchezza

Dopo le informazioni sulla sicurezza, si chiariranno quali alimenti e integratori ne potenziano e ne riducono l’assorbimento, mentre un capitolo finale è dedicato a sperimentazioni sugli effetti dell’integrazione di ferro.

Attività biologica, fonti alimentari, assunzione adeguata

A cosa serve il ferro negli organismi viventi?

Il ferro è tra i minerali più abbondanti presenti sulla Terra. È presente nei gruppi ferro-zolfo, detti anche cluster (in inglese ISC= Iron-sulfur cluster), che sono alla base del metabolismo cellulare, in quei processi biochimici necessari allo sviluppo di qualunque forma di vita¹².

Ad eccezione di alcune specie batteriche³, il ferro svolge funzioni essenziali in tutti gli organismi conosciuti, dato che agisce come cofattore di enzimi.

Il ferro si lega alla porfirina per formare l’eme necessario alla distribuzione dell’ossigeno ai tessuti⁴. L’eme costituisce la parte non proteica di emoglobina, mioglobina e di enzimi quali citocromi, perossidasi e catalasi.

La clorofilla e l’eme fanno parte di una classe di molecole dette porfirine, fondamentali per la vita degli organismi. L’emoglobina dei globuli rossi, contiene quattro porfirine di ferro (gruppo eme). Alcuni invertebrati con sangue verde hanno porfirine di rame. L’anello porfirinico (vedi immagine sottostante) si lega al magnesio nelle piante per utilizzare la luce, nell’uomo e nella maggior parte degli animali si lega al ferro per utilizzare l’ossigeno nella sintesi bioenergetica.

La biosintesi della porfirina (l’eme) avviene nel fegato e nel midollo osseo all’interno del citoplasma e dei mitocondri. I gruppi eme sono coinvolti nella fosforilazione ossidativa (sistema di trasporto degli elettroni) e nella produzione di ATP (la moneta di scambio energetico che consente alla cellula di svolgere tutte le sue funzioni).

Nel nostro organismo, il ferro eme (Fe2+) – il ferro allo stato ossidato ferroso consente il legame con l’ossigeno – è presente per il 65% nell’emoglobina e per il 10% nella mioglobina e rappresenta circa il 75% del ferro totale. Il restante 20-25% corrisponde a ferro non eme (Fe3+), e si trova nella milza, nel fegato, nel midollo, legato alla transferrina – una glicoproteina di trasporto – alla ferritina e all’emosiderina, proteine con funzioni di deposito.

Il ciclo del ferro

Attraverso l’alimentazione, introducendo 10-15 mg di ferro, ne otteniamo circa 1-2 mg che si uniscono ai ∼22 mg in circolo.

Nell’immediato quindi, avremo in totale circa 24 mg di ferro circolante verso il midollo spinale di cui solo 2 mg vengono utilizzati per la formazione di emoglobina, mentre viene recuperato il ferro dei globuli rossi senescenti attraverso il sistema reticolo-endoteliale.

Il recupero del ferro avviene attraverso la fagocitosi degli eritrociti senescenti, effettuata principalmente dai macrofagi reticolo-endoteliali situati nella milza, nel fegato e nel midollo osseo. I numeri indicano il flusso giornaliero approssimativo di ferro attraverso ciascuna via (Bothwell et al., 1974) – Modificato da Knutson 2003

Il bilancio nel circolo enteropatico risulta in pareggio, dato che dal sangue portale 5 mg vanno al fegato, mentre attraverso il circolo arterioso 5 mg giungono al tratto gastrointestinale⁵.

In assenza di perdite straordinarie, alla fine restano circolanti sempre all’incirca 22 mg di ferro⁶.

La quantità totale di ferro calcolata in un adulto di circa 70 Kg di peso in media oscilla tra 3 e 4 grammi, suddivisi in questo modo:

• ∼2 g nell’emoglobina dei globuli rossi;
• ∼1,1 g nei depositi cellulari di ferritina e di emosiderina;
• ∼0,13 g nel tessuto muscolare (mioglobina);
• ∼10 mg si trovano in proteine di trasporto e negli enzimi;
• 20-30 mg sono legati alla transferrina, la principale proteina di trasporto.

Il ferro è insolubile; un eccesso della sua forma libera danneggia le cellule⁷.

Dopo i 40-50 anni è utile dosare il ferro una volta l’anno. Nel caso fosse elevato è bene rivolgersi ad un professionista per valutare la necessità di effettuare ulteriori accertamenti oppure di ricorrere a sostanze naturali chelanti, descritte nei paragrafi dedicati alla sicurezza e alla tossicità.

Le migliori fonti alimentari di ferro eme e di ferro non eme

Assunzioni raccomandate

Carenza di ferro

I dati epidemiologici rilevano un progressivo incremento dei sintomi collegabili a carenza di ferro anche nei paesi benestanti, nonostante l’abbondanza di cibo.

La prevalenza di anemia, infatti, è in crescita con la diffusione delle malattie cronico degenerative, le cui radici affondano nel disturbo del metabolismo cellulare causato dall’infiammazione silente prolungata¹¹.

L’alimentazione, lo stile di vita e l’inquinamento sono alla base di tali disturbi e l’anemia che ne deriva andrebbe indagata a fondo, in quanto la carenza di ferro rappresenta solo una delle sue molteplici cause.

Molte donne nel periodo premenopausa possono risultare anemiche, ma non sempre si tratta di una carenza di ferro.

La carenza di ferro nei neonati e nei bambini è associata a disturbi cognitivi, problemi psicomotori¹² e comportamentali¹³.

Spesso si traduce in anemia, e i sintomi non sempre sono immediati. Se il ferro non basta per produrre emoglobina, l’organismo dapprima si adatta a sopravvivere con minori quantità di ossigeno, successivamente manifesta sintomi di affaticamento, disturbi cognitivi e altri sintomi correlati.

Altri problemi di salute che possono insorgere a causa della carenza di ferro sono: infezioni, insufficienza cardiaca, sindrome delle gambe senza riposo, depressione, picacismo¹⁴.

La carenza può portare a una riduzione dello stato antiossidante endogeno, che migliora quando i livelli vengono aumentati attraverso l’integrazione^15 16 17

Cause di carenza

Sicurezza

Tossicità del ferro

Gli effetti tossici del ferro dipendono perlopiù dalla sua attività ossidativa che catalizza la produzione di radicali OH attraverso la reazione di Fenton⁴⁵.

In condizioni normali, l’organismo è in grado di mitigare la tossicità del ferro attraverso alcuni meccanismi chiave, tra cui ad esempio vi sono⁴⁶:

A livello intracellulare il controllo del ferro è molto preciso e avviene grazie alla IRP (iron regulating protein), una proteina che agisce come un sensore intracellulare e che governa altresì la produzione della ferritina e dei recettori per la tranferrina.

Una quantità eccessiva di ferro oppure un errato funzionamento dei meccanismi appena descritti, danneggia inevitabilmente tutte le cellule e i tessuti⁴⁷⁴⁸, compresi il fegato⁴⁹⁵⁰,  i vasi sanguigni⁵¹⁵²,  il colon⁵³.

Sebbene il sovraccarico rappresenti la maggior minaccia alla salute, uno scarso legame con la transferrina, come si riscontra nei disturbi epatici (ad esempio nella steatosi) e nel diabete di tipo 2, impedisce un corretto controllo della tossicità del ferro e peggiora ulteriormente la malattia⁵⁴⁵⁵⁵⁶.

Le vitamine antiossidanti e una serie di composti, come l’EGCG, la curcumina, la quercetina, la silimarina, il calcio, possono essere utilizzati, a seconda dei casi, per chelare il ferro o ridurne l’assorbimento^{5758596061 62}.

Farmacocinetica

Assorbimento

Sia il ferro eme che non eme vengono entrambe assorbiti perlopiù nel duodeno e in misura minore nel digiuno superiore. Ma nel caso del ferro non eme, il ferro ferrico (Fe3+ o trivalente) , prima di essere assorbito deve essere ridotto a ferroso (bivalente Fe2+)⁶³⁶⁴.

Esistono numerosi fattori in grado di ridurre il Fe3+ a Fe2+. Il requisito essenziale è un ambiente acido a partire dallo stomaco, dove l’acloridria è comunemente associata a anemia da carenza di ferro.

Altri componenti alimentari che contribuiscono all’assorbimento del ferro sono l’acido ascorbico, la cisteina e l’istidina⁶⁵.

La quantità di ferro assorbita è di gran lunga maggiore per il ferro eme⁶⁶.

Confronto dei tassi di assorbimento del ferro eme e del ferro non eme

Numerose ricerche indicano che il tasso di assorbimento del ferro eme è da 5 a 6 volte superiore a quello del ferro non eme.

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Distribuzione ed eliminazione

Il nostro organismo ricicla continuamente il ferro disponibile dalla distruzione dei globuli rossi che avviene ogni 120 giorni. Il ferro libero viene internalizzato dalla ferritina oppure si lega alla transferrina, la glicoproteina di trasporto. Le cellule di qualsiasi tipo captano il ferro attraverso i recettori (TfRs = transferrin receptors – recettori della transferrina).

In condizioni normo-genetiche, il ferro viene internalizzato nelle cellule formando vescicole endosomiali.

Le cellule epatiche possono captare il ferro anche senza recettori TfRs, poichè il fegato funge sia da riserva che da centro di regolazione, attraverso la sintesi dell’ormone epcidina, che vedremo tra poco.

All’interno delle cellule, più precisamente nel citoplasma, il ferro si trova immagazzinato in due proteine: ferritina e emosiderina.

Mentre il dosaggio della ferritina si esegue nel sangue, quello dell’emosiderina richiede un piccolo campione di tessuti. Variazioni di quest’ultima proteina possono indicare: cirrosi epatica, infezione cronica, anemia, cardiopatia di vecchia data.

La via prevalente di eliminazione del ferro è gastrointestinale attraverso la desquamazione dell’epitelio, anche perché le dimensioni della transferrina non consentono la filtrazione glomerulare nei reni. In genere un adulto perde circa 1 mg di ferro al giorno.

In che modo l’organismo controlla i livelli di ferro?

Il metabolismo e i meccanismi di assorbimento del ferro sono finemente regolati da un complesso sistema di segnalazione.
Ad esempio, in caso di livelli di ferro bassi la biosintesi di ferritina tende a bloccarsi, mentre aumenta la concentrazione di recettori per la transferrina che consentono una migliore disponibilità di ferro nel citoplasma.

Un altro potente modulatore dell’uptake di ferro è l’epcidina, che di recente si è scoperto essere espressa anche a livello cardiaco. Si tratta di un ormone peptidico di 25 aminoacidi, prodotto dal fegato, che svolge un ruolo chiave nell’omeostasi del ferro, perlopiù impedendo il trasporto del ferro in uscita attraverso la ferroportina⁶⁷.

La ferroportina 1 è un gene che codifica per la proteina ferroportina espressa nelle cellule della mucosa assorbente dell’intestino, nei macrofagi e negli epatociti. È l’unica proteina transmembrana in grado di espellere il ferro dalla cellula riversandolo nel sangue e di fatto ne regola l’uscita.

L’attività dell’epcidina si può descrivere in questo modo: le quantità circolanti diminuiscono quando i livelli di ferro sono elevati, aumentano in condizioni di ipossia e anemia, quando il ferro è basso, per far si che le cellule trattengano quello presente al loro interno.

L’espressione dell’epcidina viene regolata non solo in base a segnali di accumulo di ferro ma anche dall’infiammazione, attraverso l’interleuchina 6, una proteina implicata nella regolazione della risposta immunitaria, secreta dai Linfociti T e dai macrofagi. IL-6 è tra i più importanti mediatori della febbre e delle risposte di fase acuta a un trauma, un danno tissutale e altre condizioni.

La figura che segue descrive il ruolo critico del circuito di regolazione epcidina/ferroportina nel bilanciamento dell’omeostasi del ferro a livello sistemico.

Schemi di assunzione e livelli di epcidina

L’orario di assunzione può influenzare l’assorbimento del ferro? Molte ricerche hanno cercato di rispondere a questa domanda.

Potenziatori dell’assorbimento

In questa sezione vedremo come l’assorbimento del ferro viene potenziato dalle proteine animali, da determinati ceppi batterici probiotici e da alcune vitamine.

I primi studi condotti con ferro non eme marcato con radioisotopi hanno rilevato che le proteine animali possono aumentare l’assorbimento del ferro non eme da 1,7 a 4 volte rispetto ai pasti vegetariani⁷⁵.

Questo aumento dell’assorbimento è stato osservato aggiungendo carne di vitello, pesce, manzo e pollo, a dei pasti composti da mais o fagioli neri.

In definitiva, l’assorbimento del ferro non eme aumenta molto di più con le proteine animali che con i fagioli, suggerendo che i fitati possono effettivamente ostacolarlo.

Nel comlesso, alcuni ceppi batterici sembrano in grado di aumentare l’assorbimento del ferro. Una riduzione dell’infiammazione negli enterociti e la conseguente riduzione dei livelli di epcidina, sono meccanismi plausibili, ma questo argomento richiede ulteriori indagini.

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La vitamina C (acido ascorbico) aumenta la velocità di assorbimento del ferro non eme dall’intestino al sangue⁸⁶⁸⁷. In particolare, l’ascorbato (un sale minerale dell’acido ascorbico) fa la spola tra le cellule intestinali ⁸⁸.

All’esterno delle cellule, inoltre, l’ascorbato riduce il ferro in una forma più assorbibile[94] e all’interno delle cellule aiuta a trasferire il ferro alla transferrina⁸⁹.

La transferrina trasporta il ferro alle cellule, ma la relazione transferrina-ferro viene regolata dalla vitamina C, motivo per cui lo scorbuto (che deriva da una carenza di vitamina C) è spesso associato a un certo grado di anemia da carenza di ferro ⁹⁰⁹¹.

In una meta-analisi di 21 studi clinici e 2 studi di coorte, l’integrazione di vitamina A per risolvere la carenza di ferro ha ridotto il rischio di anemia e ha aumentato l’emoglobina e la ferritina, sebbene non vi siano prove sufficienti per dimostrare che abbia ridotto in modo specifico la carenza di ferro ⁹².

Parte dell’effetto sui livelli di emoglobina è probabilmente dovuto al ruolo della vitamina A nell’emopoiesi⁹³.

Tuttavia, la vitamina A può svolgere un ruolo nell’aumentare l’assorbimento, come è stato riscontrato in alcuni studi⁹⁴.

Uno studio che ha coinvolto 200 adolescenti sani, carenti di vitamina D ha rilevato che l’integrazione di 1000 UI al giorno ha ridotto i livelli di ferro e la saturazione della transferrina e aumentato la capacità totale di legare il ferro. Tali parametri sono invece rimasti pressoché invariati, nel gruppo di controllo che ha assunto 200 ml di latte e solo 40 UI di vitamina D al giorno⁹⁵.

Diminuzione della ferritina e aumento dell’epcidina sono state rilevate anche in un altro studio condotto con donne in gravidanza che hanno ricevuto 1000 UI di vitamina D al giorno. Tuttavia, anche il gruppo placebo ha riscontrato effetti simili. ⁹⁶.

Un altro studio non ha riscontrato effetti degni di nota tra integrazioni di 400 e 1000 UI di vitamina D sul ferro sierico, sulla ferritina, sull’emoglobina, sulla capacità totale di legare il ferro e sulla saturazione della transferrina in persone con bassi livelli di vitamina D⁹⁷.

Un altro studio ancora ha riscontrato una riduzione dell’epcidina con una dose unica di 250.000 UI a distanza di una settimana, ma non ha riscontrato differenze nei livelli di ferritina ⁹⁸.

In sostanza, l’integrazione di vitamina D può favorire indirettamente l’entrata del ferro nei tessuti, riducendo la sintesi di epcidina, l’ormone che consente all’organismo di regolare le quantità di ferro in circolo.

Riducono la disponibilità di ferro

Il calcio si conferma decisamente un forte inibitore dell’assorbimento del ferro e quindi si deve evitare l’uso contemporaneo di integratori di calcio e di ferro.

Il caffè può ridurre l’assorbimento del ferro ¹⁰⁵, a causa della presenza di acido clorogenico, un noto chelante del ferro¹⁰⁶.

Questo meccanismo estenderebbe l’inibizione all’estratto di caffè verde, una fonte ancora più ricca di acido clorogenico. Il tè, sia verde[113] che nero¹⁰⁷, potrebbe inibire l’assorbimento del ferro, forse per la presenza di catechine¹⁰⁸ e teaflavine ¹⁰⁹.

Anche gli infusi di camomilla, tiglio, menta, mentuccia e verbena possono ridurre l’assorbimento del ferro ¹¹⁰.

La curcumina (il componente più attivo della curcuma) ha dimostrato di poter ridurre l’assorbimento del ferro nei topi, ma solo quando dosi elevate (dose umana stimata: 8-12 g) sono state associate a una dieta povera di ferro¹¹¹.

Quando i topi sono stati alimentati con diete con livelli adeguati di ferro, la curcumina non sembra ostacolare in modo significativo l’assorbimento del ferro¹¹².

Infine, negli esseri umani, 500 mg di curcuma non sembrano ostacolare l’assorbimento del ferro.

L’aggiunta di 4,2 g di peperoncino macinato (Capsicum annuum) a un pasto arricchito con 4 mg di ferro non eme ha mostrato un moderato effetto inibitorio sull’assorbimento del ferro (38%). A causa dell’aggiunta di peperoncino, il pasto era relativamente ricco di acido fitico¹¹³.

Lo psillio è una fibra alimentare (circa metà solubile e metà insolubile) che può ridurre l’assorbimento del ferro non eme (senza alcun effetto da parte della vitamina C) ¹¹⁴ e anche di aumentare il pH del colon, incrementando così il riassorbimento del calcio¹¹⁵.

Le fibre alimentari possono avere un effetto inibitorio acuto sull’assorbimento del ferro, mentre quelle fermentabili possono aumentare il riassorbimento dei minerali nel colon ¹¹⁶, ma alcuni studi non hanno riscontrato effetti sul metabolismo del ferro con l’integrazione prolungata di circa 10 g di psillio^117118119.

È stato dimostrato che anche il rosmarino (una fonte di acido rosmarinico) riduce l’assorbimento del ferro non eme¹²⁰. L’ingestione di ferro in concomitanza con spezie ricche di acido fitico o fenolico può ridurne l’assorbimento.

In uno studio randomizzato e controllato, 500 mg di quercetina al giorno per 12 settimane hanno alleviato il sovraccarico di ferro nei pazienti affetti da beta-talassemia, riducendo in particolare il ferro sierico, la ferritina e i marcatori infiammatori¹²¹.

La quercetina è stata anche riconosciuta come un forte chelante del ferro¹²².

I minerali possono competere tra loro per le vie di assorbimento e lo zinco e il ferro competono per i trasportatori, come il trasportatore di metalli divalenti 1 (DMT1), il trasportatore di rame 1 (hCTR1) e Zip14 ^123 124.

Sebbene i risultati non siano del tutto coerenti, è stato dimostrato che il dosaggio simultaneo di ferro e zinco porta a una riduzione dell’assorbimento del ferro quando le dosi sono somministrate in acqua, anche se l’assorbimento non sembra essere influenzato quando i minerali sono forniti con gli alimenti¹²⁵.

Sembra che non vi siano differenze nell’assorbimento con l’aggiunta di 15 mg di zinco al giorno ¹²⁶.

Un confronto tra dosaggi (120 mg di ferro e 30 mg di zinco contro 120 mg di solo ferro; 60 mg di ferro e 15 di zinco contro 60 mg di solo ferro) non ha mostrato differenze degne di nota tra ferro con zinco e senza, in termini di livelli di emoglobina o ferritina¹²⁷.

In un altro lavoro durato 6 settimane, 22 mg di solo zinco assunti da persone con basse riserve di ferro hanno ridotto il ferro plasmatico, la ferritina e la saturazione della transferrina, ma non l’emoglobina¹²⁸.

Una dose giornaliera di 10 mg di un integratore di zinco somministrata per 3 mesi a bambini di 8-9 anni ha determinato una certa riduzione dei livelli di ferro nel siero, ma non sono state riscontrate differenze degne di nota rispetto al placebo per quanto riguarda l’emoglobina, la ferritina, la transferrina o la saturazione della transferrina¹²⁹.

In un esperimento che ha utilizzato pasti contenenti ferro marcato con radioisotopi, l’integrazione giornaliera con 20 mg di zinco tra i pasti non ha influito sull’assorbimento del ferro¹³⁰. Tuttavia, dopo 2 mesi si è registrata una forte tendenza alla riduzione del ferro sierico e della ferritina sierica, ma non dell’emoglobina.

Sebbene quanto rilevato negli studi risulti incoerente e resti in parte da chiarire, in sostanza, si può concludere che lo zinco può ridurre l’assorbimento del ferro. È anche probabile che questo effetto si manifesti in modo indipendente da altri fattori interferenti l’assimilazione. Perciò, è utile assumere lo zinco tra un pasto e l’altro piuttosto che durante.

Effetti del ferro

Nel diabete tipo 2

Nella sfera neurologica

Per la salute cardiovascolare

Le funzioni del ferro nei globuli rossi

Globuli rossi

Abbiamo già visto che il ferro si lega alla porfirina per formare l’eme. Sono emoproteine (proteine con eme) l’emoglobina (nel sangue) e la mioglobina (nei muscoli)¹⁴⁷.

L’emoglobina e la mioglobina contengono uno ione ferro coordinato da un gruppo emergente (porporina) che lega l’ossigeno (O2)

Il ferro nell’eme può diventare ossigenato (cioè legato all’ossigeno) o non ossigenato, in modo reversibile¹⁴⁸, consentendo in tal modo ai globuli rossi di fornire ossigeno ai tessuti del corpo ¹⁴⁹.

Un organismo con i globuli rossi in numero insufficiente o danneggiati, soffre di anemia. Esistono diverse forme di anemia: alcune sono genetiche, come l’anemia falciforme ¹⁵⁰; altre derivano da una carenza alimentare, come l’anemia perniciosa (legata a una carenza di vitamina B12) ¹⁵¹.

Infiammazione e sistema immunitario

Nelle donne

Prestazioni sportive

Per concludere

Nonostante i significativi progressi, restano anora da chiarire molteplici aspetti che riguardano il metabolismo e l’omeostasi del ferro¹⁶⁰.

In ematologia la relazione tra ferro e produzione di piastrine presenta ancora punti oscuri, mentre sono necessarie maggiori informazioni sul ruolo del ferro nello sviluppo e nella funzione dei linfociti B, nei tumori maligni come il mieloma multiplo e nella risposta alle malattie infettive.  Sono necessari ulteriori approfondimenti su come Tfr2 (recettore  per la transferrina 2) si interseca con la via di segnalazione dell’eritropoietina e il metabolismo osseo.

Sono necessari nuovi protocolli di integrazione del ferro e indicazioni chiare per ottimizzare le terapie e integrarle con nuovi approcci più mirati per i disturbi come l’emocromatosi. Nel prossimo futuro, tutti questi approcci dovrebbero consentire un trattamento più personalizzato dei disturbi del ferro.

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