Il ferro è un minerale essenziale, noto soprattutto per consentire il trasporto dell’ossigeno nel sangue. Approfondiamo a cosa serve il ferro nel nostro metabolismo, come si assorbe e quali sono le cause di carenza. Esploreremo in modo accurato l’integrazione di ferro, perché può talvolta essere inefficace, comportare intossicazione e favorire la disbiosi.
A cosa serve il ferro negli organismi viventi
Il ferro è tra i minerali più abbondanti presenti sulla Terra. È presente nei gruppi ferro-zolfo, detti anche cluster (in inglese ISC= Iron-sulfur cluster), che sono alla base del metabolismo cellulare, ovvero in quei processi biochimici necessari allo sviluppo di qualunque forma di vita12.
Ad eccezione di alcune specie batteriche3, il ferro svolge funzioni essenziali in tutti gli organismi conosciuti, dato che agisce come .
Il ferro si lega alla porfirina per formare l’eme necessario alla distribuzione dell’ossigeno ai tessuti4. L’eme fa parte dell’emoglobina, della mioglobina e di enzimi quali citocromi, perossidasi e catalasi.
La clorofilla e l’eme fanno parte di una classe di molecole dette porfirine, fondamentali per la vita degli organismi. L’emoglobina dei globuli rossi, contiene quattro porfirine di ferro (gruppo eme). Alcuni invertebrati con sangue verde hanno porfirine di rame. L’anello porfirinico (vedi immagine sottostante) si lega al magnesio nelle piante per utilizzare la luce, nell’uomo e nella maggior parte degli animali si lega al ferro per utilizzare l’ossigeno nella sintesi bioenergetica.
La biosintesi della porfirina eme avviene nel fegato e nel midollo osseo all’interno del citoplasma e dei mitocondri. I gruppi eme sono coinvolti nella fosforilazione ossidativa (sistema di trasporto degli elettroni) e nella produzione di ATP (la moneta di scambio energetico che consente alla cellula di svolgere tutte le sue funzioni).
Nel nostro organismo, il ferro eme (Fe2+) – il ferro allo stato ossidato ferroso consente il legame con l’ossigeno – è presente per il 65% nell’emoglobina e per il 10% nella mioglobina e rappresenta circa il 75% del ferro totale. Il restante 20-25% corrisponde a ferro non eme (Fe3+), e si trova nella milza, nel fegato, nel midollo, legato alla transferrina – una glicoproteina di trasporto – alla ferritina e all’emosiderina, proteine con funzioni di deposito.
Attraverso l’alimentazione, introducendo 10-15 mg di ferro, ne otteniamo circa 1-2 mg che si uniscono ai ∼22 mg in circolo. Nell’immediato quindi, avremo in totale circa 24 mg di ferro circolante verso il midollo spinale di cui solo 2 mg vengono utilizzati per la formazione di emoglobina, mentre viene recuperato il ferro dei globuli rossi senescenti attraverso il sistema reticolo-endoteliale.
Il bilancio nel circolo enteropatico risulta in pareggio, dato che dal sangue portale 5 mg vanno al fegato, mentre attraverso il circolo arterioso 5 mg giungono al tratto gastrointestinale5.
In assenza di perdite straordinarie, alla fine restano circolanti sempre all’incirca 22 mg di ferro6.
La quantità totale di ferro calcolata in un adulto di circa 70 Kg di peso in media oscilla tra 3 e 4 grammi, suddivisi in questo modo:
- ∼2 g nell’emoglobina dei globuli rossi;
- ∼1,1 g nei depositi cellulari di ferritina e di emosiderina;
- ∼0,13 g nel tessuto muscolare (mioglobina);
- ∼10 mg si trovano in proteine di trasporto e negli enzimi;
- 20-30 mg sono legati alla transferrina, la principale proteina di trasporto.
Un organismo con i globuli rossi in numero insufficiente o danneggiati, soffre di anemia.
Abbiamo visto che il ferro si lega alla porfirina per formare l’eme. Sono emoproteine (proteine con eme) l’emoglobina (nel sangue) e la mioglobina (nei muscoli)7.
Il ferro nell’eme può diventare ossigenato (cioè legato all’ossigeno) o non ossigenato, in modo reversibile8, consentendo in tal modo ai globuli rossi di fornire ossigeno ai tessuti del corpo9.
Esistono diverse forme di anemia: alcune sono genetiche, come l’anemia falciforme 10; altre derivano da una carenza alimentare, come l’anemia perniciosa (legata a una carenza di vitamina B12)11.
Ferro libero e sistema immunitario dopo i 50 anni
Il ferro è insolubile; un eccesso della sua danneggia le cellule12.
Dopo i 40-50 anni è utile dosare il ferro una volta l’anno. Nel caso fosse elevato è bene rivolgersi ad un professionista per valutare:
- la necessità di effettuare ulteriori accertamenti,
- di ricorrere a sostanze naturali chelanti, descritte nel capitolo delle sostanze che riducono la biodisponibilità del ferro.
Per comprendere perché il ferro ematico può diventare un problema con l’avanzare dell’età, fino a promuovere lo sviluppo di cellule neoplastiche, diamo un’occhiata all’attività dei macrofagi, le cellule immunitarie dell’organismo.
I macrofagi, oltre a eliminare i corpi estranei e le cellule ritenute dannose, sono sia pro che antinfiammatori 13 e svolgono diverse funzioni di mantenimento14, tra cui il riciclo del ferro15.
I globuli rossi, come tutte le cellule, finiscono per degradarsi con l’età, un processo noto come senescenza. Per evitare ciò, il macrofago individua ed elimina i globuli rossi senescenti attraverso il meccanimso della fagocitosi16.
Quando ciò accade, il ferro contenuto negli eritrociti si libera nel sangue. Questo il motivo per cui dopo i 40-50 anni è bene eseguire un dosaggio del ferro una volta l’anno che comprenda anche i valori di TIBC e ferritina, onde attivarsi per prevenire gli effetti dell’accumulo e anche per scegliere integratori multivitaminici che ne sono privi.
L’eccesso di ferro accelera l’invecchiamento creando stress ossidativo, danni alle cellule mitocondriali, cambiamenti indesiderati del DNA che possono favorire lo sviluppo di cellule neoplastiche.
Le migliori fonti alimentari di ferro eme e di ferro non eme
Assunzioni raccomandate di ferro in base all’età e al sesso
Assorbimento del ferro: requisiti essenziali
Sia il ferro eme che non eme vengono entrambe assorbiti perlopiù nel duodeno e in misura minore nel digiuno superiore. Ma nel caso del ferro non eme, ovvero il ferro ferrico (Fe3+ o trivalente) , prima di essere assorbito deve essere ridotto a ferroso (bivalente Fe2+)2021.
Esistono numerosi fattori in grado di ridurre il Fe3+ a Fe2+. Il requisito essenziale è un ambiente acido a partire dallo stomaco, dove l’acloridria (nonché l’uso continuativo di gastroprotettori) è comunemente associata a anemia da carenza di ferro, oltre a carenza di vitamina B12.
Vi sono poi anche altri componenti alimentari che contribuiscono all’assorbimento del ferro, come l’acido ascorbico, la cisteina e l’istidina e la già citata vitamina b1222.
Tuttavia, la maggior quantità assorbita rimane quella del ferro eme23. Infatti, numerose ricerche indicano che il tasso di assorbimento del ferro eme è da 5 a 6 volte superiore a quello del ferro non eme, come mostra il seguente grafico.
Il metabolismo e i meccanismi di assorbimento sono finemente regolati da un complesso sistema di segnalazione. Ad esempio, in caso di livelli bassi, la biosintesi di ferritina tende a bloccarsi, mentre aumenta la concentrazione di recettori per la transferrina che consentono una migliore disponibilità di ferro nel citoplasma.
Un altro potente modulatore dell’uptake di ferro è l’epcidina, che di recente si è scoperto essere espressa anche a livello cardiaco. Si tratta di un ormone peptidico di 25 aminoacidi, prodotto dal fegato, che svolge un ruolo chiave nell’omeostasi di questo minerale, perlopiù impedendone il trasporto in uscita attraverso la ferroportina24.
La ferroportina 1 è un gene che codifica la proteina ferroportina espressa nelle cellule della mucosa assorbente dell’intestino, nei macrofagi e negli epatociti. È l’unica proteina transmembrana in grado di espellere il ferro dalla cellula, riversandolo nel sangue, e di fatto ne regola l’uscita.
L’attività dell’epcidina si può descrivere in questo modo: le quantità circolanti diminuiscono quando i livelli di ferro sono elevati, aumentano in condizioni di ipossia e anemia, quando il ferro è basso, per far si che le cellule trattengano quello presente al loro interno.
L’espressione dell’epcidina viene regolata non solo in base a segnali di accumulo di ferro ma anche dall’infiammazione, attraverso l’interleuchina 6, una proteina implicata nella regolazione della risposta immunitaria, secreta dai Linfociti T e dai macrofagi. IL-6 è tra i più importanti mediatori della febbre e delle risposte di fase acuta a un trauma, un danno tissutale e altre condizioni.
La figura che segue descrive il ruolo critico del circuito di regolazione epcidina/ferroportina nel bilanciamento dell’omeostasi a livello sistemico.
Alterazioni dell’omeostasi sistemica del ferro dovute a squilibri del sistema di regolazione epcidina/ferroportina
Alimenti e vitamine per migliorare l’assorbimento
In questa sezione, alcune prove cliniche mostrano gli effetti sull’assorbimento del ferro delle proteine animali e dell’integrazione funzionale a base di alcuni tipi di probiotici e di determinate vitamine.
Carenza di ferro
La carenza di ferro nei neonati e nei bambini è associata a disturbi cognitivi, problemi psicomotori48 e comportamentali49.
Uno stato carenziale di ferro spesso si traduce in anemia, ma i sintomi spesso non sono affatto immediati. Se il ferro non basta per produrre emoglobina, l'organismo dapprima si adatta a sopravvivere con minori quantità di ossigeno e solo successivamente manifesta sintomi di affaticamento, disturbi cognitivi e altri sintomi correlati.
Altri problemi di salute che possono insorgere a causa della carenza di ferro sono: infezioni, insufficienza cardiaca, sindrome delle gambe senza riposo, depressione, picacismo50.
La carenza può portare a una riduzione dello stato antiossidante endogeno, che migliora quando i livelli vengono aumentati attraverso l'integrazione515253.
Cause di carenza
I dati epidemiologici rilevano un progressivo incremento dei sintomi collegabili a carenza di ferro anche nei paesi benestanti, nonostante l'abbondanza di cibo.
La prevalenza di anemia, infatti, è in crescita con la diffusione delle malattie cronico degenerative, le cui radici affondano nel disturbo del metabolismo cellulare che mantiene uno stato d'infiammazione silente prolungata54.
L’alimentazione iperglucidica, lo stile di vita e l’inquinamento sono alla base dei disturbi cronico-degenerativi, e l’anemia che ne deriva andrebbe indagata a fondo. Ad esempio, molte donne nel periodo pre-menopausa possono risultare anemiche, ma non sempre si tratta di una carenza di ferro.
Carenza di ferro in gravidanza
La gravidanza aumenta il fabbisogno di ferro, di conseguenza è più probabile che si verifichi una carenza quando l'apporto non viene aumentato a sufficienza.91
In uno studio durato 6 mesi, non randomizzato né controllato, condotto con 70 donne in gravidanza, sovrappeso o obese tra i 18 e i 44 anni, la somministrazione di 6 g di clorella al giorno ha aumentato i valori ematici del ferro, riducendo il rischio di anemia92.
Inoltre, durante il periodo in cui è stata utilizzata la clorella, sono stati osservati anche una minor proteinuria urinaria e una riduzione dell’edema agli arti inferiori.
Miglior integratore di ferro
Il ferro per l'integrazione orale è disponibile in compresse o liquidi, sottoforma di sale, chelato, a lento rilascio e infine come ferro eme polipeptide. Ognuno fornisce quantità diverse di ferro elementare. La somministrazione endovenosa richiede forme specifiche.
Le formulazioni contenenti Fe2+ (ione ferroso) sono più biodisponibili, ma talvolta possano causare qualche disturbo. Al contrario, le preparazioni a base di ferro ferrico (Fe3+) sono meglio tollerate ma non altrettanto efficaci93.
Ecco alcune delle forme di ferro più comuni presenti negli integratori:
| Sali di ferro | % di f. elementare | mg di f. elementare |
|---|---|---|
| Ferro sulfato | 20 | 64 |
| Ferro fumarato | 33 | 99 |
| Ferro gluconato | 12 | 39 |
Ferro bisglicinato
Un'altra forma è il ferro bisglicinato ferroso, ottenuto per chelazione con due molecole di glicina. Il bisglicinato ferroso è più tollerato a livello gastrointestinale rispetto alle altre forme. Inoltre, grazie alla sua struttura chimica stabile, è meno influenzato dai composti inibitori, tra cui ad esempio i fitati presenti nei cereali.
Una meta-analisi ha dimostrato che il bisglicinato di ferro è più efficace dei sali di ferro nell'aumentare i livelli di emoglobina nelle donne in gravidanza, ma nei bambini la sua efficacia è paragonabile a quella di altri preparati di ferro94.
Formule a lento rilascio
Infine, uno studio in vitro, basato su un modello di intestino umano, ha confrontato integratori di ferro a rilascio ritardato e normale, rilevando che le compresse a lento rilascio non si scioglievano completamente nemmeno dopo 24 ore. Inoltre, l'assorbimento del ferro era notevolmente inferiore rispetto alle compresse normali95. Questi risultati devono essere confermati da studi clinici.
Ferro eme polipeptide
Il ferro eme polipeptide (HIP) è un'altra forma di ferro ottenuta da sangue suino o bovino mediante idrolisi enzimatica, in cui il ferro eme è legato a peptidi derivati dall'emoglobina digerita96.
Questa forma di ferro potrebbe avere una maggiore biodisponibilità e minori effetti collaterali gastrointestinali rispetto ad altri composti di ferro, ma servono ulteriori evidenze.
Uno studio ha dimostrato che l'HIP, assunto durante i pasti, aumenta in modo significativo l'assorbimento del ferro rispetto al fumarato ferroso, senza effetti collaterali97.
Somministrazione endovenosa
Quando il ferro viene somministrato per via endovenosa, il carbossimaltosio ferrico e il saccarosio di ferro sono le forme più efficaci per aumentare i livelli di emoglobina e ferritina in un periodo di quattro settimane98.
Come assumere un integratore di ferro
L'orario di assunzione può influenzare l'assorbimento del ferro? È meglio un'assunzione periodica in prossimita del ciclo mestruale oppure una integrazione continua? Molte ricerche hanno cercato di rispondere a queste domande.
Condizioni e alimenti che possono causare carenza di ferro
Abbiamo già visto che livelli bassi di acido cloridrico possono impedire l'assorbimento del ferro. Anche la disbiosi intestinale, la sindrome dell'intestino irritabile e in generale i disturbi intestinali generano anemia più o meno marcata.
In questi casi, il ferro va ad alimentare la flora batterica pagtogena, e l'integrazione di ferro risulta praticamente inutile107.
Anche alcuni alimenti di uso comune possono contribuire a una bassa biodisponibilità di ferro nel nostro organismo sono quelli che contengono acido clorogenico, acido rosmarinico e acido fitico. Se sei carente di ferro è bene tu faccia attenzione a ciò che contengono gli integratori e i farmaci che assumi, specie se contengono calcio, ossido di magnesio e zinco.
Possibili benefici del ferro
La presenza di ferro e zinco negli alimenti è stata associata a una minore probabilità di depressione, in base a un riesame di molteplici studi sull'argomento 140.
Prestazioni sportive
I livelli di ferro nell'attività sportiva aerobica
Ci si aspetta che la risoluzione dell'anemia migliori le prestazioni atletiche a causa degli effetti negativi di un ridotto trasporto di ossigeno148, ed è anche possibile che la carenza di ferro in assenza di anemia possa compromettere le prestazioni.
Una meta-analisi di 18 studi ha esaminato gli effetti dell'integrazione di ferro sulla fatica e sulle prestazioni fisiche in persone con carenza di ferro ma non anemia149. Dei 4 studi che hanno esaminato la fatica, tutti hanno riscontrato una modesta riduzione, anche se il risultato non era statisticamente significativo.
Non è chiaro se il [tooltip tipcontent="Misura che indica il volume di ossigeno massimo (in millilitri) consumato per minuto per chilogrammo di peso. Definisce il livello cardiorespiratorio e aerobico dell’atleta."]VO₂ max[/tooltip] sia stato significativamente influenzato dall'integrazione di ferro.
Nonostante l'assenza di anemia, i livelli di emoglobina sono aumentati con l'integrazione di ferro, suggerendo che potrebbe esserci un beneficio per le prestazioni aumentando i livelli di emoglobina all'interno dell'intervallo normale, anche se non è chiaro quale sia l'effetto sulle persone non affette da carenza di ferro e quale sia la soglia per la sufficienza di ferro.
Un altro studio ha riscontrato un miglioramento della resistenza durante l'esercizio submassimale e massimale nelle donne con bassi livelli di ferro, ma non anemiche, che hanno assunto 42 mg di ferro al giorno150.
Effetti collaterali del ferro
Gli effetti collaterali del ferro dipendono perlopiù dalla sua attività ossidativa che catalizza la produzione di radicali OH attraverso la reazione di Fenton151.
In condizioni normali, l'organismo è in grado di mitigare la tossicità del ferro attraverso alcuni meccanismi chiave, tra cui ad esempio vi sono152:
- la prevenzione dello stress ossidativo attraverso meccanismi che coinvolgono superossido dismutasi, catalasi, glutatione, glutatione perossidasi e tioredoxine;
- il legame con le proteine; ad esempio la ferritina costituisce nelle cellule le riserve di ferro, mentre la transferrina è la principale proteina di trasporto, in grado di mitigare momentanei esuberi in circolo di ferro libero.
A livello intracellulare il controllo del ferro avviene grazie alla IRP (iron regulating protein), una proteina che agisce come un sensore intracellulare e che governa altresì la produzione della ferritina e dei recettori per la tranferrina.
Una quantità eccessiva di ferro oppure un errato funzionamento dei meccanismi appena descritti, danneggia inevitabilmente tutte le cellule e i tessuti153154, compresi il fegato155156, i vasi sanguigni157158, il colon159.
Sebbene un sovraccarico nutrizionale rappresenti la maggior minaccia alla salute, anche uno scarso legame con la transferrina, come si riscontra nei disturbi epatici (ad esempio nella steatosi) e nel diabete di tipo 2, impedisce il controllo della tossicità del ferro, peggiorando ulteriormente lo stato di salute160161162.
Le vitamine antiossidanti e una serie di composti, come l'EGCG, la curcumina, la quercetina, la silimarina, il calcio, possono essere utilizzati, a seconda dei casi, per chelare il ferro o ridurne l'assorbimento.163164165166167168
Per concludere
Nonostante i significativi progressi, restano ancora da chiarire molteplici aspetti che riguardano il metabolismo e l'omeostasi del ferro169.
In ematologia la relazione tra ferro e produzione di piastrine presenta ancora punti oscuri, mentre sono necessarie maggiori informazioni sul ruolo del ferro nello sviluppo e nella funzione dei linfociti B, nei tumori maligni come il mieloma multiplo e nella risposta alle malattie infettive. Sono necessari ulteriori approfondimenti su come Tfr2 (recettore per la transferrina 2) si interseca con la via di segnalazione dell'eritropoietina e il metabolismo osseo.
Sono necessari nuovi protocolli di integrazione del ferro e indicazioni chiare per ottimizzare le terapie e integrarle con nuovi approcci più mirati per i disturbi come l'emocromatosi. Nel prossimo futuro, tutti questi approcci dovrebbero consentire un trattamento più personalizzato dei disturbi del ferro.
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