Nolvadex, ad oggi, è ancora privo di evidenze che dimostrino di prevenire il cancro al seno. Nonostante quanto si possa aver sentito dire, rimane molto controverso l’uso del tamoxifene – il principio attivo di Nolvadex – per la prevenzione del cancro al seno .
Sebbene le proprietà cancerogene del tamoxifene siano ben documentate, gli effetti a lungo termine sulle donne sane sono sconosciuti.
Estrogeni e farmaco Nolvadex
Gli estrogeni sono ormoni indipensabili perché svolgono un ruolo fondamentale nel sistema riproduttivo femminile. Il termine estrogeni indica tre diversi ormoni sessuali:
- Estrone (noto come E1), considerato una forma più debole di estrogeno.
- Estradiolo (noto come E2), la forma più forte di estrogeno
- Estriolo (noto come E3), che è in realtà un prodotto di scarto del metabolismo dell’estradiolo, prodotto in quantità significative solo durante la gravidanza.
I ricercatori hanno osservato che alcune cellule del cancro al seno si affidano agli estrogeni per crescere: questo tipo di cancro al seno è chiamato recettore positivo per gli estrogeni (ER+).
Il farmaco Nolvadex – tamoxifene – è il farmaco offerto alle donne con tumore al seno ER+ che non sono ancora entrate in menopausa.
L’elenco degli effetti collaterali (alcuni dei quali potenzialmente letali) associati all’assunzione di tamoxifene è lungo e molti di essi sono tali da alterare la qualità della vita di una donna.
Sebbene nel 2006 AstraZeneca abbia deciso di interrompere la produzione di tamoxifene, da allora viene prodotto nella sua forma generica di tamoxifene citrato sotto il nome di Nolvadex.
Farmaco Nolvadex: approvato senza prove
La Food and Drug Administration ha approvato l’uso della chemioterapia con tamoxifene (Nolvadex) per le donne sane senza cancro al seno.
L’approvazione è arrivata dopo quasi due decenni di lotte per una ricerca che è costata centinaia di milioni di dollari, che ha creato frodi, ha provocato un’udienza del Congresso e ha suscitato grandi controversie.
La decisione della FDA, annunciata il 30 ottobre 1998, consente alla Zeneca Pharmaceuticals di accedere a un mercato che potenzialmente vale 36 miliardi di dollari all’anno.
La decisione di autorizzare la vendita del farmaco per la prevenzione del cancro al seno è stata presa nonostante le obiezioni delle organizzazioni per la salute delle donne e dei ricercatori di tutto il mondo.
Quando al comitato consultivo che ha raccomandato l’approvazione è stato chiesto se lo studio di prevenzione con tamoxifene avesse dimostrato che il farmaco aveva “un rapporto beneficio/rischio favorevole per la prevenzione del cancro al seno nelle donne ad alto rischio come definito dalla popolazione dello studio”, ha risposto “no” all’unanimità. Tuttavia, la FDA approvò comunque il tamoxifene per le donne sane.
Che cosa fa il tamoxifene
Il tamoxifene è un bloccante sintetico degli estrogeni, uno dei tanti in circolazione dall’inizio degli anni ’70, che un tempo aveva un potenziale come pillola anticoncezionale.
Come il dietilstilbestrolo (DES), il tamoxifene blocca l’estradiolo, ma come il DES ha anche proprietà estrogeniche che provocano la crescita delle cellule. Nonostante ciò, il tamoxifene è stato utilizzato con successo per prevenire la recidiva del tumore al seno nelle donne positive ai recettori per gli estrogeni.
Ma una cosa è l’uso del tamoxifene nelle pazienti oncologiche, un’altra è l’uso nelle donne sane. Il tamoxifene è un noto cancerogeno che provoca rotture del filamento di DNA.
Si tratta di una caratteristica accettata dalla chemioterapia standard, in cui la preoccupazione principale è quella di impedire alle cellule tumorali di crescere.
Nonostante i passi avanti dei trattamenti medici standard non esiste ancora una terapia “ufficiale” in grado di prevenire i meccanismi che favoriscono la progressione delle metastasi, la principale causa di morte.
Di solito, i cancerogeni non vengono accettati nella medicina preventiva.
La decisione della FDA di autorizzare la vendita a persone sane del tamoxifene e di alcuni farmaci per ridurre il colesterolo (in particolare gli inibitori del perossisoma clofibrato e gemfibrozil), segna la prima volta in cui farmaci con potenziale cancerogeno vengono approvati per migliorare la salute.
Questo è un segnale di una nuova pericolosa tendenza nell’approvazione dei farmaci.
La scarsità di dati rende particolarmente discutibile l’approvazione del tamoxifene per la prevenzione. L’approvazione si è basata su un unico studio condotto in diversi ospedali degli Stati Uniti, iniziato negli anni ’80. Secondo un esperto lo studio mancava di produrre informazioni significative da circa 10 anni.
Altri due studi europei simili non hanno riportato alcun effetto preventivo del tamoxifene. L’FDA ha respinto questi studi come irrilevanti perché troppo piccoli (3500 persone in totale).
Riduzione fittizia del 50% del tumore al seno
Nello studio dell’NCI non è stata riscontrata alcuna differenza statistica nella sopravvivenza delle donne che assumevano il tamoxifene rispetto a quelle che assumevano il placebo.
La giustificazione dell’affermazione di Zeneca di una riduzione del 50% del tumore al seno risiede nella differenza tra il 2,7% di coloro che assumevano un placebo e l’1,4% di incidenza del tumore nelle donne che assumevano tamoxifene. Il prezzo di questa differenza [che è solo dell’1,3%, ma dire che è del 50% fa molto più effetto] è stato molto caro.
Il tamoxifene raddoppiava il rischio di tumore dell’endometrio nelle donne sotto i 50 anni. Lo quadruplicava nelle donne con più di 50 anni.
In breve, ciò che una donna sana di oltre 50 anni ha ottenuto assumendo il tamoxifene è stato un rischio quattro volte superiore di tumore dell’endometrio in cambio di una riduzione del rischio di tumore al seno di entità sconosciuta nel breve periodo.
E non è tutto. Trentacinque donne che assumevano tamoxifene hanno sviluppato coaguli di sangue nei polmoni e tre di loro sono morte. Il rischio di cataratta è raddoppiato e quasi la metà delle donne partecipanti ha giudicato gli effetti collaterali “abbastanza o estremamente fastidiosi”.
Tecnicamente, il tamoxifene raddoppiava anche il rischio di suicidio (due con il tamoxifene contro uno con il placebo). Ne vale la pena? Beh, c’è stata una riduzione dello 0,4% del rischio di un certo tipo di frattura ossea.
Le “donne di colore” hanno avuto un quadro più preciso di ciò che il tamoxifene potrebbe fare per loro. Il loro rischio di cancro al seno era raddoppiato. Tuttavia, questo dato non è stato riportato dai media perché le “donne di colore” arruolate nello studio erano troppo poche per rendere le statistiche significative.
Il rapporto di diciotto pagine dello studio, pubblicato sul Journal of the National Cancer Institute, si è limitato a tre frasi, facendo sembrare i numeri promettenti.
Altri studi non hanno riscontrato alcun beneficio
Due studi europei hanno riportato risultati intermedi più o meno nello stesso periodo dello studio NCI, che si è concluso in anticipo. Entrambi non hanno rilevato alcun effetto preventivo del tamoxifene in donne sane.
Gli autori dello studio NCI hanno dedicato ampio spazio al discredito di questi due studi europei. Uno degli studi è stato condotto presso il Royal Marsden Hospital in Inghilterra, mentre l’altro presso l’Istituto Europeo di Oncologia in Italia.
Insieme, questi due studi hanno visto un numero maggiore di donne assumere il tamoxifene per un periodo molto più lungo rispetto allo studio americano, in cui solo il 25% delle partecipanti ha assunto il farmaco per cinque anni o più.
A differenza dello studio americano, che è stato interrotto prima che si potessero scoprire gli effetti a lungo termine, questi studi sono in corso per avere un quadro degli effetti del tamoxifene nel lungo periodo.
Sebbene sia il comitato consultivo che l’FDA li abbiano liquidati come poco importanti, gli studi hanno in realtà prodotto nuove informazioni sul tamoxifene.
Sembra che le donne che assumono la terapia ormonale sostitutiva più il tamoxifene possano avere qualche beneficio. Tuttavia, alcuni dati indicano che se una donna ha assunto una terapia ormonale sostitutiva prima di entrare nello studio, è a maggior rischio di cancro al seno.
Ciò fa pensare a un’interazione ancora inesplorata tra il tamoxifene e gli estrogeni sintetici presenti nell’ambiente, compresa la terapia ormonale sostitutiva sintetica.
Attualmente, nessuno sa cosa succede quando un bloccante estrogenico sintetico con potenziale estrogenico viene somministrato a donne esposte a estrogeni sintetici.
Cancro indotto dal tamoxifene
Mentre non è possibile trarre conclusioni dallo studio sulla capacità del tamoxifene di prevenire il cancro al seno, è possibile trarre conclusioni sulla capacità del tamoxifene di causare il cancro all’endometrio.
Circa un migliaio di studi pubblicati riguardano il tamoxifene e il cancro dell’endometrio (o dell’utero). Un’analisi di diversi studi di grandi dimensioni mostra che il tamoxifene raddoppia approssimativamente il rischio di cancro dell’utero per una donna che lo usa per uno o due anni e lo quadruplica a cinque anni.
Se questo può essere un rischio accettabile per le donne a cui è stato diagnosticato un tumore al seno (o per le donne senza utero), è invece un rischio inaccettabile per le donne sane che non presentano segni di tumore.
All’inizio dello studio Marsden, centoundici donne sono state esaminate per rilevare eventuali alterazioni dell’utero. Tutte presentavano un aumento della crescita cellulare. Il trentanove per cento presentava tracce di cellule anomale, il 16 per cento di crescita cellulare anomala e l’8 per cento di polipi. In un altro studio condotto presso il City of Hope, sono stati osservati cambiamenti endometriali in 35 donne che assumevano tamoxifene per il cancro al seno. In 23 sono stati trovati polipi. Undici sono state sottoposte a isterectomia.
Il tamoxifene è anche associato al cancro dello stomaco e del colon-retto. Alcuni dati indicano che un precedente trattamento con ormoni aumenta questo rischio. Particolarmente agghiacciante è la probabilità che il rischio di cancro con il tamoxifene possa essere una funzione della dose totale assunta nel corso della vita. In altre parole, più a lungo lo si assume, più alto è il rischio.
Le donne che assumono tamoxifene per più di cinque anni hanno un’alta incidenza di vari tipi di cancro. Nonostante le statistiche, il Dr. Norman Wolmark, responsabile dello studio, consiglia alle donne di iniziare a prendere il tamoxifene non appena scoprono di essere ad alto rischio di cancro al seno. Non aspettate, esorta. L’età di trentacinque anni è stata indicata come l’età in cui iniziare a preoccuparsi.
Valutazione del rischio errata
Uno dei fattori che distingue i due studi europei dalla loro controparte americana è la tipologia di donne arruolate. Lo studio Marsden ha arruolato solo donne con una storia familiare di cancro al seno. L’anamnesi familiare è attualmente il miglior standard per la valutazione del rischio.
Lo studio italiano è andato nella direzione opposta e ha arruolato donne che non avevano alcun rischio noto. A causa della propensione del tamoxifene a causare il cancro all’utero, gli italiani hanno accettato solo donne con isterectomia. Includendo donne che variavano da un rischio elevato a un rischio nullo, i due studi europei coprivano una sezione molto più ampia di donne rispetto allo studio NCI, che era limitato a donne prevalentemente bianche con determinate caratteristiche.
A differenza degli studi europei, lo studio NCI ha assegnato il rischio attraverso il “modello Gail” per le donne sotto i 60 anni. Le donne con più di 60 anni sono state automaticamente considerate ad alto rischio. Nessuno dei due metodi di valutazione del rischio è comprovato.
Il modello Gail è una specie di gioco d’azzardo statistico sviluppato da un gruppo di statistici del NCI alla fine degli anni ’80 come metodo per valutare il rischio teorico di cancro al seno. (Si chiama “Gail” dal nome di uno dei suoi creatori, Mitchell Gail).
Il modello Gail è stato sviluppato a partire da dati relativi a 2.800 donne bianche, ed è interessante notare che le stesse persone che criticano gli studi europei su 3.500 persone come troppo piccoli per essere significativi non hanno problemi a basarsi sui dati di Gail.
Il modello Gail originale assume quattro fattori di rischio per il cancro al seno: l’età del menarca, il numero di biopsie al seno, l’età del primo parto e il numero di parenti di primo grado con cancro al seno. Prende in considerazione solo due età: sopra e sotto i 50 anni. Assegna il rischio relativo a ciascun fattore traducendo un modello statistico in più numeri che vengono moltiplicati insieme per ottenere un numero finale di “rischio”. L’intero esercizio è stato criticato da gruppi del MD Anderson e di Harvard. Per prima cosa, sovrastima il rischio.
Per promuovere il tamoxifene è stato sviluppato un Gail aggiornato. Per le donne sarà difficile sfuggire al rischio elevato con questa versione nuova e migliorata. Il solo fatto di avere un figlio, per esempio, aumenta il rischio per le donne di 40-50 anni.
Gail è come un gioco da tavolo. Esempio: “se una donna ha un’età compresa tra i 35 e i 40 anni, è ad alto rischio se ha due parenti di primo grado con cancro al seno e una biopsia mammaria o due biopsie benigne (una delle quali mostra una crescita cellulare atipica) e una parente di primo grado con cancro al seno”.
Come una grande rete per il tonno, Gail spazza via tutto – e ne pesca ancora di più.
Tra i 35 e i 59 anni, una donna valuta il proprio rischio attraverso il “gioco”. Poi, all’età di 60 anni, la versione di Gail di Zeneca si limita ad affermare che il rischio è “il rischio previsto di cancro al seno a cinque anni dell’1,67% calcolato dal modello di Gail”.
Questa indicazione criptica ha portato i media e i medici a ritenere che tutte le donne oltre i 60 anni siano automaticamente ad alto rischio. Questo presupposto errato è alla base anche dello studio dell’NCI su cui si è basata l’approvazione del tamoxifene. L’ipotesi che tutte le donne sopra i 60 anni siano automaticamente ad alto rischio di cancro al seno è ottima per le quote di mercato, ma è un voodoo scientifico.
I creatori originali di Gail citano “tre principali fonti di incertezza” sul loro modello di rischio. Una di queste incertezze è che nessuno sa realmente quali siano i fattori di rischio per il cancro al seno. Proprio così: secondo i suoi autori originali, Gail è in parte una congettura. Tuttavia, Zeneca Pharmaceuticals non menziona alcuna incertezza nel suo “opuscolo informativo” di 30 pagine destinato ai medici impegnati.
Le incertezze statistiche hanno lasciato il posto a linee guida “facili da usare” che possono condannare alcune donne sane a contrarre tumori che altrimenti non avrebbero contratto.
Il modello Gail non può essere utilizzato in modo affidabile per valutare il rischio nell’individuo medio, eppure né la FDA né Zeneca hanno informato il pubblico. Uno dei motivi è che i dati per il modello di rischio di Gail provengono da 2.800 donne che soddisfano criteri specifici per entrare in uno studio.
Dovevano essere bianche. Dovevano vivere abbastanza vicino a un ospedale partecipante per poterlo raggiungere comodamente. Non potevano assumere terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi. Non dovevano avere una storia di coaguli di sangue o altre condizioni. Non si tratta di una donna media. Affermare che si possa usare per valutare il rischio nella donna media è semplicemente falso.
Inoltre, la dimensione del campione utilizzato per creare Gail è troppo piccola e limitata per essere applicata alla donna media, per non parlare di ogni singola donna, come Zeneca vorrebbe far credere ai medici.
Come hanno scritto gli stessi creatori: “Se si fosse seguito un gran numero di pazienti con ogni possibile combinazione di fattori di rischio, si sarebbe potuta stimare la probabilità assoluta di sviluppare un tumore al seno separatamente per ogni combinazione di fattori di rischio con metodi standard di tabella di vita”. Non l’hanno fatto.
E nessuno è stato in grado di proporre un vero e proprio strumento di valutazione del rischio di cancro al seno nella donna media. La realtà è che le donne che basano il loro rischio di cancro sull’opuscolo informativo di Zeneca si affidano a quello che è essenzialmente uno strumento di marketing, non alla scienza.
Potenziale di nuovi tumori
Nei ratti e nei topi, il tamoxifene attiva l’enzima epatico citocromo p450 come la maggior parte degli altri agenti chimici cancerogeni. Ciò ha inizialmente indotto i ricercatori a ritenere che il tamoxifene fosse un classico cancerogeno. Tuttavia, è stato successivamente dimostrato che il tamoxifene viene metabolizzato in modo diverso negli esseri umani rispetto ai ratti. Il tamoxifene non sembra essere un cancerogeno per il fegato nell’uomo.
Tuttavia, alcuni ricercatori giapponesi hanno eseguito una TAC sul fegato di 66 pazienti che assumevano tamoxifene da tre a cinque anni e hanno scoperto che il 36% di loro aveva un fegato grasso. La condizione non era facilmente rilevabile: gli enzimi epatici erano elevati solo in circa la metà delle donne. I ricercatori hanno raccomandato alle donne che assumono tamoxifene di sottoporsi a scansioni regolari, ma né la FDA né Zeneca hanno avvisato le donne.
Il danno al gene soppressore del tumore p53 è stato dimostrato negli animali a cui è stato somministrato il tamoxifene. Non è noto se ciò si verifichi anche nell’uomo. Il tamoxifene induce anche geni tumorali nei ratti. Anche in questo caso, però, i dati non sono disponibili per l’uomo.
Le scimmie a cui è stato somministrato il tamoxifene per una settimana mostrano danni al DNA molto inferiori a quelli che si manifestano nei ratti. E quando le cellule epatiche umane vengono trattate con il tamoxifene, anch’esse mostrano danni al DNA molto inferiori a quelli che si verificano nei ratti. Sebbene un minor danno al DNA sia meglio di un maggior danno al DNA, non equivale a nessun danno al DNA. Il DNA danneggiato è una caratteristica del cancro e dovrebbe essere ulteriormente studiato prima che il tamoxifene venga somministrato a donne sane.
Un aspetto molto preoccupante del trattamento con tamoxifene nelle donne sane è l’effetto che il pretrattamento con chemioterapia a base di tamoxifene potrebbe avere sul cancro qualora si sviluppasse successivamente.
Si teme che il pretrattamento con tamoxifene possa rendere il cancro più aggressivo o più difficile da trattare. In particolare, per quanto riguarda la mutazione genetica nota come BRCA, rimangono dubbi su cosa possa fare il tamoxifene. BRCA è un gene per la riparazione del DNA. Non si conosce l’effetto dell’assunzione di un farmaco che danneggia il DNA in aggiunta a un gene di riparazione mutato.
Ci sono anche domande senza risposta sull’effetto che il pretrattamento potrebbe avere sulla capacità di una persona di rispondere alla chemioterapia in caso di successivo sviluppo del cancro. Nessuna di queste domande ha trovato risposta nell’unico studio su cui si è basata l’approvazione.
Esistono altre preoccupazioni. Il tamoxifene è un bloccante degli estrogeni. L’estrogeno è un messaggero chimico in tutto il corpo, non solo nel seno. Il cervello, l’intestino, i polmoni, il fegato e altri organi hanno recettori per gli estrogeni.
Attualmente non si conoscono gli effetti della soppressione a lungo termine degli estrogeni su questi organi. Paradossalmente, il tamoxifene ha anche un potenziale di promozione degli estrogeni (il che potrebbe spiegare la sua capacità di far crescere le cellule endometriali).
Non è noto l’effetto che il blocco degli estrogeni da un lato e la loro promozione dall’altro avranno sui vari organi a lungo termine.
Gli scienziati sono riusciti a creare tumori dipendenti dal tamoxifene nei ratti. In un rapporto del 1993 hanno scritto che: “dopo la cessazione della somministrazione di tamoxifene, quasi un terzo dei tumori è regredito e sono comparsi altri tumori. La ripresa della somministrazione di tamoxifene ha portato alla ricrescita di alcuni tumori e alla regressione dei nuovi tumori”.
Gli estrogeni sono fondamentali durante la gravidanza. I livelli aumentano e diminuiscono a intervalli di tempo specifici. Non si sa se il tamoxifene possa influire su una futura gravidanza. Il tamoxifene è stato inizialmente considerato una pillola anticoncezionale perché interferisce con la capacità dell’utero di sostenere una gravidanza. Non è chiaro se gli effetti del tamoxifene cessino quando una donna smette di assumerlo. Il lavoro di un importante ricercatore sul tamoxifene indica che i suoi effetti sono duraturi. Può influire sulla gravidanza? Nessuno lo sa.
Dare un volto all’approvazione
Ci si potrebbe chiedere perché il tamoxifene sia stato approvato quando rimangono così tanti interrogativi. La FDA non ha approvato il tamoxifene da sola. È stata aiutata da un gruppo noto come “comitato consultivo”.
Per legge, i membri dei comitati consultivi non devono avere interessi finanziari nell’azienda che produce il farmaco di cui sono consulenti. Inoltre, i comitati consultivi devono essere composti da persone con “istruzione, formazione ed esperienza professionale diverse”. Questo per far sì che portino in tavola punti di vista diversi.
Negli ultimi anni, i comitati consultivi hanno raccomandato l’approvazione di una serie di farmaci pericolosi. Il pubblico dovrebbe sapere che i partecipanti al processo di approvazione sono spesso consulenti pagati dalle aziende farmaceutiche.
Il comitato che ha approvato il tamoxifene era composto da 11 persone, otto delle quali sono medici che testano abitualmente le emoterapie. Alcuni, tra cui Richard L. Schilsky, Derek Raghavan e Robert F. Ozols, accettano sovvenzioni dalle aziende farmaceutiche. Altri, come Kim A. Margolin, Kathy S. Albain e Janice P. Dutcher, testano farmaci chemioterapici con il denaro dei contribuenti attraverso il National Cancer Institute (NCI).
Il comitato per il tamoxifene rappresentava una diversità molto limitata. Anche il suo ruolo di organismo indipendente era discutibile. Ozols e Schilsky hanno entrambi collaborato a studi con i medici che hanno condotto lo studio sul tamoxifene. Uno dei membri del comitato, Richard Simon, lavora presso il National Cancer Institute, che ha condotto lo studio.
Simon è un tipico esempio del tipo di persona che siede nei comitati consultivi. Statistico di formazione, Simon è un esperto di numeri, non di cancro al seno.
In passato, Simon ha sostenuto la necessità di non interrompere precocemente le sperimentazioni. In un editoriale pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, ha usato l’esempio del clofibrato per illustrare il suo punto di vista. (Il clofibrato è un farmaco per la riduzione del colesterolo i cui effetti sembravano promettenti durante le prime fasi del Coronary Drug Project.
Se lo studio fosse stato interrotto prematuramente, come è accaduto per lo studio sul tamoxifene, non sarebbe emerso il quadro reale: il clofibrato non è migliore del placebo nel ridurre la mortalità legata al cuore. Alla fine dello studio è stato dimostrato che il clofibrato ha causato un aumento del 44% della mortalità per cancro e altre cause).
Gli studi non devono essere interrotti prima del tempo, sosteneva Simon. Le sue argomentazioni a penna e inchiostro si sciolsero, tuttavia, quando si trattò del tamoxifene, che egli sostenne.
Il pubblico si aspetta che i membri della commissione siano imparziali. Eppure, prima di far parte della commissione sul tamoxifene, Simon aveva attaccato i dati che dimostravano che il tamoxifene causava un aumento del rischio di cancro al colon-retto e allo stomaco. La motivazione dell’attacco non è nota. Non ha risposto alla richiesta di chiarire la sua posizione.
Studi fraudolenti
Lo studio in base al quale il tamoxifene è stato approvato per le donne in buona salute ha una storia oscura. Un chirurgo di nome Bernard Fisher fu la forza trainante dell’approvazione del tamoxifene come agente preventivo. Fisher iniziò a condurre studi sul tamoxifene all’inizio degli anni ’80 nell’ambito del NSABP, finanziato dai contribuenti.
Il progetto, da lui diretto, riceveva circa 18 milioni di dollari all’anno di fondi federali quando l’NCI decise di spendere 68 milioni di dollari per verificare se il tamoxifene potesse prevenire il cancro al seno. Fisher doveva coordinare l’enorme progetto, iniziato nel 1992.
Nel 1990 si scoprì che un medico che partecipava agli studi NSABP aveva falsificato i dati di 99 persone arruolate in 14 studi sul cancro al seno che precedevano gli studi di prevenzione. Fisher fu accusato di non aver denunciato la falsificazione e di aver utilizzato i dati in un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine.
Nel 1993 si scoprì che le segretarie incaricate di arruolare le donne in un ospedale che partecipava allo studio di prevenzione del cancro al seno avevano falsificato i dati. Una di loro riceveva 250 dollari a testa per ogni donna arruolata.
La frode fu scoperta durante un controllo di routine e l’ufficio di Fisher ne fu informato. A quanto pare Fisher insabbiò il rapporto e non lo comunicò mai all’NCI. Qualche mese dopo, una donna di nome Hazel Cunningham, che voleva iscriversi allo studio di prevenzione con tamoxifene, scoprì che il modulo di consenso utilizzato da Fisher non informava le donne sul numero reale di decessi per cancro all’utero che si verificavano negli studi sul cancro. Presentò una petizione per fermare la sperimentazione.
Il rappresentante John Dingell avviò un’audizione congressuale sul NSABP e Fisher fu rimosso dalla sua posizione. Le sperimentazioni furono interrotte. Sebbene Fisher si sia rifiutato di presentarsi all’udienza, adducendo problemi di salute, ha avuto la forza di intentare una causa contro cinque agenzie federali, i loro direttori e l’Università di Pittsburgh.
Nel 1996 un giudice federale ha respinto la causa contro le agenzie. Dopo molte battaglie Fisher, che ha ammesso di essere a conoscenza dei dati fraudolenti ma che riteneva che lo studio sarebbe stato danneggiato se li avesse eliminati, è stato scagionato da un braccio investigativo del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani che è stato accusato di favorire i grandi ricercatori.
La sua causa contro l’Università di Pittsburgh è stata risolta, e alla fine è stato pagato e reintegrato nello studio. Un giudice ha anche ordinato all’NCI di smettere di segnalare la sua ricerca come inaffidabile.
La revisione dell’FDA non ha successo
Alla luce di tutto ciò che era accaduto, l’FDA aveva validi motivi per rivedere attentamente tutti i dati dello studio di prevenzione. Non l’ha fatto. Anzi, l’agenzia potrebbe aver stabilito un record di rapidità di revisione. Secondo la dottoressa Susan Honig, che ne era responsabile, l’FDA ha ricevuto i dati finali sul tamoxifene il 4 agosto, quattro settimane prima dell’audizione del comitato consultivo del 2 settembre. In origine, all’FDA erano state inviate delle proposte che mancavano di dati cruciali.
Secondo la trascrizione dell’audizione del comitato consultivo, l’agenzia ha esaminato 625 dei 6681 moduli di segnalazione dei casi delle donne che hanno ricevuto il tamoxifene.
Le schede di segnalazione dei casi sono la registrazione effettiva di ciò che è accaduto alla paziente, compilata dagli operatori sanitari che hanno effettivamente interagito con lei. Si distinguono dai riepiloghi dei dati creati dal produttore del farmaco.
Esaminare i moduli dei casi è importante, poiché numerosi sperimentatori di farmaci sono stati sorpresi a falsificare i dati. Dato che era già noto che i dati erano stati falsificati negli studi sul tamoxifene, sembrerebbe cruciale per l’FDA rivedere un numero sostanziale di moduli di case report. Invece, ha tenuto una riunione del comitato quattro settimane dopo aver ricevuto i dati della sperimentazione e ha annunciato l’approvazione quattro settimane dopo.
Il comitato rifiuta il monitoraggio delle donne che assumono tamoxifene
Ci si potrebbe chiedere come mai un comitato che si è rifiutato di approvare l’affermazione che il tamoxifene ha un rapporto rischio/beneficio favorevole per la prevenzione del cancro al seno, alla fine approvi il tamoxifene per la prevenzione del cancro al seno.
La risposta sta nella semantica. Un esame degli atti mostra che la commissione si è rifiutata di usare la parola “prevenzione”, ma ha riformulato la questione per poterne raccomandare l’approvazione.
La raccomandazione effettiva del comitato è che il tamoxifene sia approvato per la “riduzione del rischio di incidenza a breve termine del cancro al seno nelle donne a rischio aumentato, come definito dalla popolazione in studio”.
Nonostante il rifiuto della commissione di raccomandare il tamoxifene per la prevenzione, l’American Cancer Society e i media hanno immediatamente acclamato il tamoxifene come farmaco per la prevenzione del cancro al seno.
E nonostante le prove che il tamoxifene provoca il cancro dell’endometrio, il comitato ha rifiutato di consigliare alle donne di sottoporsi a test endometriali durante la somministrazione del tamoxifene.
Durante la discussione tra i membri della commissione, George W. Sledge Jr., ricercatore nel campo dei farmaci, ha espresso la convinzione che tali test non sarebbero altro che un atto di assunzione per i ginecologi.
Il comitato ha concordato con Sledge e ha votato per non avvertire le donne di sottoporsi ai test endometriali. Inoltre, ha eliminato gli esami oculistici annuali per la cataratta. La questione di avvertire le donne dei coaguli di sangue non è mai stata sollevata, anche se il comitato ha ritenuto che la FDA dovesse chiedere a qualcuno di approfondire la questione.
Dopo aver terminato la discussione sul tamoxifene, la commissione ha tenuto un’altra audizione sul farmaco Herceptin. I conflitti di interesse dei dottori Schilsky e Raghavan sono stati debitamente registrati.
Anche se il clamore suona bene, non è stato dimostrato che il tamoxifene prevenga il cancro al seno. Due studi dimostrano che non lo fa e numerosi studi dimostrano che aumenta il rischio di cancro dell’endometrio.
Tutti vorrebbero credere che la semplice assunzione di una pillola impedisca loro di ammalarsi di cancro. Purtroppo, una pillola del genere non è mai stata inventata. Esistono tuttavia delle misure che una donna può adottare per ridurre il rischio di cancro al seno e che non comportano l’uso di farmaci.