Osteoncologia: terapia di supporto alla cura del tumore osseo
Il tumore osseo primario, come l’osteosarcoma e il sarcoma di Ewing, colpisce soprattutto bambini e giovani adulti, ma è abbastanza raro. Sono più frequenti invece le metastasi ossee, installazioni secondarie di cellule cancerose provenienti da focolai presenti in altre zone del corpo.
In ogni caso, uno dei principali sintomi iniziali di tumore osseo è il dolore.
Scopriamo quali sfide sono ancora aperte in oncologia per quanto riguarda le cellule quiescenti, le metastasi e il tumore osseo e quali possibilità vengono sperimentate per aumentare le aspettative di vita e migliorare le condizioni generali di salute.
Necessità di un approccio integrato in Osteoncologia
Le metastasi ossee costituiscono una complicanza comune in oncologia e sono considerate generalmente incurabili. Causano notevole dolore, fratture ossee patologiche e ipercalcemia.
Circa il 50% dei pazienti a cui vengono prescritti farmaci antiriassorbitivi per il trattamento delle metastasi sviluppa nuove metastasi ossee, complicazioni scheletriche e progressione della malattia, sottolineando la necessità di nuove terapie1.
Un altro problema irrosolto sono le cellule quiescenti.
Le cellule cancerose quiescenti sono notoriamente difficili da trattare2 e costituiscono un problema, in quanto suscettibili di trasformarsi in nuovi tumori.
Stress ossidativo e gene p53
Se funziona correttamente il gene p53 prima blocca la divisione delle cellule anomale, poi procede a ripararle oppure a distruggerle. Lo stress ossidativo cronico danneggia il funzionamento di questo gene.
Le cellule tumorali bloccano l’apoptosi (morte programmata) inibendo l’attività del gene p53, pertanto contenere lo stress ossidativo dev’essere considerata una priorità.
La proteina p53 viene danneggiata dall’accumulo all’interno delle cellule di rame e di metalli pesanti, tra cui piombo, alluminio, cadmio, mercurio45.
Vi sono anche altri fattori che sono stati evidenziati come promotori della carcinogenesi in relazione a questo gene:
Terapia di supporto nel tumore osseo
Dalle piante le molecole che inducono la morte naturale in modo selettivo
Lo studio dell’induzione all’apoptosi (morte programmata) delle cellule cancerose ottenuto con l’azione di micronutrienti selezionati, potrebbe essere un’opportunità per la medicina convenzionale, dato che numerosi composti naturali antiossidanti, proteggono e stabilizzano il gene p53.
Ecco alcuni esempi di micronutrienti studiati singolarmente:
Alcuni ricercatori hanno studiato le combinazioni di tali composti, dimostrando che l’apoptosi aumenta a dosaggi crescenti e in modo selettivo verso le cellule cancerose, mentre le cellule sane vengono preservate.17181920.
Sostanze che rallentano le metastasi
Le MMP o metalloproteinasi della matrice sono enzimi ben noti in quanto appaiono sovra-regolati in quasi tutte le patologie oncologiche. Sono correlati alla fase avanzata del malato oncologico, a un’elevata diffusione di metastasi, nonchè a una ridotta aspettativa di vita212223.
Nonostante i progressi nella comprensione di questi meccanismi, i farmaci inibitori che li hanno presi di mira non hanno dimostrato di funzionare24.
Nella ricerca di un farmaco che inibisca le MMP, gli studi puntano anche sulle nanoparticelle25, ma siamo ancora lontani dai risultati che sono già stati evidenziati utilizzando un mix di aminoacidi e molecole ricavate da vegetali.
Inibitori naturali degli enzimi proteolitici MMP
Resveratrolo26, N-acetil cisteina 27, curcumina, polifenoli del tè verde28.
Sono reperibili su PUBMED almeno un centinaio di studi29 che hanno evidenziato le potenzialità di un mix di nutrienti selezionati nell’inibire l’espressione di MMP in modo dose-dipendente e senza effetti collaterali negli animali trattati.
Ciò detto, è plausibile che gli effetti benefici dimostrati in tali studi siano replicabili anche nelle persone, oltre che costituire un incentivo per una seria e rigorosa ricerca clinica.
Di seguito alcuni esempi documentati con immagini e tutti i riferimenti per approfondire.
| La matrice extracellulare prodotta naturalmente inibisce il tasso di crescita e invasività di cellule tumorali di osteosarcoma umano PubMed · Scarica PDF Una maggiore integrazione con alcuni nutrienti e vitamine presenti in natura è stata associata a una riduzione dell’insorgenza e della progressione tumorigena. I meccanismi esatti di questa azione sono ancora sotto indagine. La matrice extracellulare (MEC) svolge un ruolo chiave nello sviluppo del cancro. Questo studio ha sperimentato in vitro e in modelli murini una sinergia di nutrienti per comprendere gli effetti antitumorali attraverso l’alterazione delle proprietà biologiche della MEC. I risultati hanno dimostrato che la MEC prodotta dai normali fibroblasti trattati con una miscela di acido ascorbico, lisina, prolina, arginina, cisteina e polifenoli del tè verde ha ridotto significativamente il tasso di crescita e l’attività invasiva delle cellule del tumore osseo in contrasto con il campione di controllo. I cambiamenti nelle proprietà di MEC sono stati accompagnati dai cambiamenti significativi nella composizione dei glicosamicani e della proteina di MEC come dosaggio immunochimico. I ricercatori concludono che gli effetti antitumorali dei nutrienti comportano delle modifiche benefiche nelle proprietà biologiche della MEC, sopprimendo la crescita del tumore osseo indipendentemente dalla funzione del sistema immunitario e inibendo le fasi critiche, tra cui la secrezione di MMP e le metastasi ossee.  In foto
Crescita di cellule di osteosarcoma umano inibita in vivo |
| Efficacia antitumorale dei polifenoli e delle loro combinazioni PMCID I polifenoli, che si trovano abbondantemente nelle piante, mostrano molte proprietà anticancerogene, tra cui i loro effetti inibitori sulla proliferazione delle cellule tumorali, la crescita tumorale, l’angiogenesi, le metastasi e l’infiammazione, oltre a indurre l’apoptosi. Inoltre, possono modulare la risposta del sistema immunitario e proteggere le cellule normali dai danni dei radicali liberi. La maggior parte delle indagini sui meccanismi antitumorali dei polifenoli sono state condotte con singoli composti. Tuttavia, diversi studi, tra cui il nostro, hanno indicato che l’efficacia anti-cancro e la portata dell’azione possono essere ulteriormente migliorate combinandoli sinergicamente con composti chimicamente simili o diversi. Mentre la maggior parte degli studi ha studiato gli effetti anti-cancro di combinazioni di due o tre composti, abbiamo usato miscele più complete di polifenoli specifici e miscele di polifenoli con vitamine, aminoacidi e altri micronutrienti. La miscela contenente quercetina, curcumina, tè verde, cruciferex e resveratrolo PB (PB abbr. di Phito Biologicals in italiano fitobiologici) ha dimostrato una significativa inibizione della crescita nell’anemia di Fanconi, nel carcinoma testa e collo a cellule squamose e inibizione dose-dipendente della proliferazione cellulare, della secrezione di metalloproteinasi (MMP)-2 e -9, della migrazione cellulare e invasione attraverso Matrigel. PB è stato trovato efficace nell’inibire il fibrosarcoma HT-1080, la proliferazione cellulare del melanoma A2058, l’espressione MMP-2 e -9, l’invasività attraverso Matrigel e nella indurre l’apoptosi, parametri importanti per la prevenzione del cancro. Una combinazione di polifenoli (quercetina ed estratto di tè verde) con vitamina C, aminoacidi e altri micronutrienti (EPQ) ha dimostrato una significativa soppressione della crescita del cancro ovarico ES-2 xenotrapiantato e soppressione della crescita del tumore ovarico e metastasi polmonari da iniezione di cellule A-2780. La miscela di EPQ senza quercetina (MN: miscela di nutrienti) egualmente ha indicato una potente attività antitumorale in vivo ed in vitro in alcune dozzine di linee cellulari del cancro inibendo la crescita e la metastasi del tumore, la secrezione di MMP-2 e -9, l’invasione, l’angiogenesi e la crescita delle cellule come pure l’induzione di apoptosi. La presenza di vitamina C, aminoacidi e altri micronutrienti potrebbe migliorare l’effetto inibitorio dell’epigallocatechina gallato (EGCG) sulla secrezione di MMPs. Inoltre, l’arricchimento della miscela di nutrienti con quercetina (miscela EPQ) ha migliorato l’attività antitumorale in vivo. In conclusione, i polifenoli, specialmente in combinazione con altri polifenoli o micronutrienti, hanno dimostrato di essere efficaci contro molteplici obiettivi nello sviluppo e nella progressione del cancro e dovrebbero essere considerati come approcci sicuri ed efficaci nella prevenzione e nella terapia del cancro. |
| Effetto antitumorale in vivo e in vitro di acido ascorbico, lisina, prolina, arginina e estratto di tè verde sulle cellule di fibrosarcoma umano HT-1080 PubMed · Scarica PDF L’attuale trattamento del fibrosarcoma, un tumore aggressivo del tessuto connettivo, è generalmente associato a una prognosi sfavorevole. Questo e le proprietà antitumorali di lisina, prolina, arginina, acido ascorbico ed estratto di tè verde (MN: miscela nutriente) ci hanno spinto a studiare l’effetto di questi nutrienti in vitro sulle cellule di fibrosarcoma umano HT-1080 misurando la proliferazione cellulare, la modulazione di MMP-2 e MMP-9, e potenziale invasivo. In vivo, abbiamo studiato la crescita di cellule di fibrosarcoma umano HT-1080 in topi nudi atimici e l’espressione di MMPs e VEGF. La proliferazione cellulare è stata valutata dall’analisi di MTT, dall’espressione di MMP dalla zimografia della gelatinasi e dall’invasione con Matrigel e dalla migrazione dall’analisi di graffio. I tumori sono stati asportati, pesati ed elaborati per l’istologia sia nei gruppi di controllo che in quelli integrati con nutrienti. I risultati hanno mostrato che la miscela nutriente ha inibito la crescita e ridotto la dimensione dei tumori nei topi nudi; è stata riscontrata una diminuzione della secrezione di MMP-9 e VEGF nei tessuti del gruppo sottoposto a integrazione. La Miscela Nutriente inibiva l’invasione attraverso Matrigel e la migrazione con inibizione totale a 1.000 microg/mL. Questi risultati offrono una promessa per l’uso terapeutico della miscela nutriente, composta da lisina, prolina, arginina, acido ascorbico e estratto di tè verde e altri, nel trattamento del fibrosarcoma. 
Immunoistochimica di xenotrapianti di fibrosarcoma umano HT1080 in topi nudi maschi. |
Regolazione epigenetica
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| Effetto di acido ascorbico, lisina, prolina e estratto di tè verde sulla linea cellulare di osteosarcoma umano MNNG-HOS xenotrapiantato in topi nudi: valutazione crescita tumorale e immunoistochimica PubMed · Scarica PDF Studio in vivo che utilizza topi atimici, ovvero imunosoppressi perché privi di timo o con timo non funzionante. I cambiamenti strutturali nella matrice extracellulare (ECM) sono necessari per la migrazione delle cellule durante il rimodellamento del tessuto. MMPs, VEGF, Ki-67 (proteina proliferativa) ed i costituenti di ECM (Matrice extra cellulare) svolgono un ruolo critico nell’angiogenesi, nell’invasione e nella metastasi neoplastiche di fondo. Questo ha spinto i ricercatori a studiare l’effetto di una dieta contenente lisina, prolina, arginina, acido ascorbico ed estratto di tè verde sulla crescita oncogena indotta da impianto di cellule di osteosarcoma umano MNNG in topi nudi atimici, sull’espressione di MMPs, VEGF, Ki-67 e sulla fibronectina, come pure la produzione di mucina (dalla macchiatura di PAS). È stato studiato anche l’effetto della dieta integrata con acido ascorbico sierico, monitorando il contenuto proteico totale, l’attività della fosfatasi alcalina e gli enzimi epatici. I topi nudi maschi immunosoppressi (n = 12) sono stati inoculati con 3 x 10(6) cellule di tumore osseo osteosarcoma MNNG-HOS e divisi casualmente in gruppo A (alimentati con una dieta regolare) e gruppo B (alimentati con una dieta regolare integrata con 0,5% di miscela di nutrienti (NM: abbr di Nutrient Mix). Quattro settimane dopo, i topi sono stati sacrificati. I risultati hanno indicato che la miscela di nutrienti ha inibito la crescita e ha ridotto il formato dei tumori. La valutazione istologica nei tessuti del gruppo di controllo ha invece rivelato aumenti dell’indice mitotico (una misura della proliferazione cellulare), delle MMP-9 e della secrezione di VEGF. I risultati dimostrano che la miscela nutriente testata, contenente lisina, prolina, arginina, acido ascorbico e estratto di tè verde, ha fortemente soppresso la crescita del tumore osseo senza effetti avversi nei topi nudi, suggerendo il potenziale come agente antitumorale.
La sinergia di nutrienti inibisce la formazione di nuovi vasi sanguigni in osteosarcoma U2OS indotto nei topi31 |
| Effetto antitumorale della sinergia di nutrienti sulle cellule di osteosarcoma umano U2OS, MNNG-HOS e sul sarcoma di Ewing SK-ES.1 PubMed · Scarica PDF Studio in vitro. È stato studiato l’effetto di una miscela di nutrienti contenente lisina, prolina, arginina, acido ascorbico e epigallocatechina gallato (EGCG) sulle linee cellulari del tumore osseo, in particolare dell’osteosarcoma umano U-2OS, MNNG-HOS e sarcoma di Ewing SK-ES-1, misurando: la proliferazione cellulare, l’espressione delle metalloproteinasi-2 (MMP-2), MMP-9, enzimi digestivi della matrice, il potenziale invasivo e l’angiogenesi. L’invasione delle cellule di osteosarcoma U-2OS e delle cellule MNNG-HOS è stata significativamente ridotta in modo dipendente dalla dose, raggiungendo una inibizione al 100% dell’invasività. Le cellule del sarcoma di Ewing SK-ES-1 non erano invasive. La sinergia nutriente (SN) ha mostrato un effetto antiproliferativo. I risultati suggeriscono che la miscela di nutrienti è un candidato eccellente per uso terapeutico nel trattamento dell’osteosarcoma, inibendo l’invasività delle cellule tumorali e la secrezione di MMPs (metalloproteinasi) e il fattore di crescita VEGF, quali parametri critici per il controllo e la prevenzione del cancro e delle metastasi ossee. |
| Modulazione dei tumori mammari indotti da N-metil-N-nitrosourea nei ratti Sprague-Dawley mediante combinazione di lisina, prolina, arginina, acido ascorbico ed estratto di tè verde PubMed Studio in vivo (modelli murini) I ricercatori hanno esaminato l’effetto di una formulazione specifica contenente lisina, prolina, arginina, acido ascorbico ed estratto di tè verde in vivo sullo sviluppo di tumori mammari indotti da N-metil-N-nitrosourea (MNU) nei ratti. Risultati La sinergia di micronutrienti ha ridotto l’incidenza di tumori mammari indotti e il numero di tumori del 68,4%, e il carico tumorale del 60,5%. L’effetto inibitorio si è visto di riflesso nella diminuzione dal peso del tumore che si è ridotto del 41% e del 78%. Inoltre, il 30% dei ratti di controllo ha sviluppato tumori ulcerati, a differenza del 10% dei ratti che hanno ricevuto la miscela di nutrienti. Conclusione Questi risultati suggeriscono che la formulazione specifica di lisina, prolina, arginina, acido ascorbico e estratto di tè verde testato riduce significativamente l’incidenza e la crescita dei tumori mammari indotti da MNU, e quindi ha un forte potenziale come regime terapeutico utile per inibire lo sviluppo del cancro al seno.
Risultati dopo quattro settimane in vivo. Nel gruppo di controllo con dieta normale il 90% degli animali ha sviluppato tumori. Nel gruppo trattato con dieta + integrazione di micronutrienti selezionati il 50% dei ratti femminili era privo di tumori32. |
| Modulazione di u-PA, MP e dei loro inibitori da una nuova miscela nutriente nelle linee cellulari umane adulte del sarcoma PubMed · Studio completo Studio in vitro. Scopo dello studio: studiare l’effetto di una miscela di nutrienti (NM: Nutrient Mix) sull’attività di alcuni enzimi proteolitici e i loro inibitori naturali in vari tipi di sarcomi adulti umani. Sono state utilizzate linee cellulari di fibrosarcoma umano (HT-1080), condrosarcoma (SW-1353), liposarcoma (SW-872), sarcoma sinoviale (SW-982) e leimyosarcoma uterino (SK-UT-1). La miscela nutritiva era composta dai seguenti ingredienti nelle quantità indicate: vitamina C (come ascorbato di magnesio, calcio e ascorbil-palmitato) 700 mg; L-lisina 1.000 mg; L-prolina 750 mg; L-arginina 500 mg; N-acetil cisteina 200 mg; estratto standardizzato di tè verde (80% polifenolo) 1.000 mg; selenio 30 μg; rame 2 mg; manganese 1 mg. Questa miscela ha inibito significativamente la secrezione di enzimi proteolitici nel fibrosarcoma HT-1080, nel condrosarcoma SW-1353, nel liposarcoma SW-872 e nelle linee cellulari del leiomiosarcoma SK-UT-1 (la linea cellulare sinoviale del sarcoma SW-982 non secerne u-PA in questo studio). Inoltre, c’è stata una diminuzione dose-dipendente della secrezione di MMP e un aumento della secrezione di TIMP-2 (in inibitore naturale di MMP) da parte di tutte le linee cellulari del sarcoma. |
| Uno studio di fase II con antiossidanti, sia nella dieta che integrati e con supporto farmaco-nutrizionale, progestinico e anti-cicloossigenasi-2, dimostra efficacia e sicurezza in pazienti con anoressia/ cachessia correlata al cancro e stress ossidativo PubMed · Pubblicazione completa Studio clinico condotto presso l’ospedale di Cagliari che ha coinvolto pazienti oncologici con anoressia e cachessia Scopo dello studio Lo scopo di questo studio era di testare l’efficacia e la sicurezza di un trattamento integrato basato su un supporto farmaco-nutrizionale, ovvero nutrienti antiossidanti e farmaci, tutti somministrati per via orale, in una popolazione di pazienti oncologici avanzati con CACS/ stress ossidativo. I nutrienti somministrati in concomitanza con i farmaci erano: vitamina C, vitamina E e vitamina A, polifenoli, sali di lisina e cisteina, omega-3. L’efficacia è stata valutata in termini di risposta clinica, miglioramento delle variabili nutrizionali/funzionali, cambiamenti degli indicatori variabili di laboratorio dello stress ossidativo/CACS e miglioramento della qualità della vita. il trattamento testato era semplice, facile da somministrare e basato principalmente su fonti alimentari, supporto farmaconutrizionale relativamente a basso costo e farmaci a basso costo. I risultati di questo studio sono stati molto incoraggianti, anche se dovrebbero essere considerati con una certa cautela tenendo conto che si tratta di uno studio incontrollato. Pertanto, è necessario uno studio randomizzato di fase III. |
Alimentazione
Una dieta mediterranea, ricca di alimenti ad elevato indice e carico glicemico, come cereali, patate e legumi, presenta delle criticità per lo sviluppo e la progressione delle malattie oncologiche.
Ad esempio, il rischio di tumore al colon e al polmone aumenta all’aumentare del carico glicemico nell’alimentazione, a causa degli elevati livelli di fattori di crescita (IGF) promossi dall’insulina3334.
L’iperglicemia e l’iperinsulinemia aumentano il tasso di proliferazione delle cellule tumorali e la formazione di metastasi, mentre riducono l’aspettativa di vita in tutti i casi di tumore alla mammella, al pancreas, alla vescica, al fegato, all’esofago, al colon, allo stomaco, alla prostata, al colon retto35.
Il rischio di tumore al colon e al polmone aumenta all’aumentare del carico glicemico nell’alimentazione, a causa degli elevati livelli di fattori di crescita (IGF) promossi dall’insulina36.
Per la stessa ragione, uno studio su 1011 pazienti indica un aumento del rischio di recidiva e della mortalità nel cancro del colon-retto37.
Livelli ematici elevati di glucosio sono stati correlati a prognosi infausta, monitorando un gruppo di 177 donne con cancro cervicale uterino38.
In Cina l’assunzione di carboidrati è elevata per tradizione. Uno studio realizzato su quasi 75000 donne cinesi, tra i 40 e i 70 anni, riporta che un elevato consumo di carboidrati corrisponde a un maggior rischio di sviluppare il tumore al seno, prima dei 50 anni39.
| Inibizione dell’insulina come terapia nel cancro avanzato: studio pilota sulla sicurezza e la fattibilità di una dieta su 10 pazienti PubMed · Scarica PDF Dieci pazienti, di cui nove con una forma aggressiva di cancro in rapida progressione, sono stati trattati con una dieta low-carb, progettata per un ridotto consumo di carboidrati in modo tale da tenere alta la chetosi. Dopo meno di un mese, nella metà dei pazienti i tumori si erano stabilizzati o erano in remissione. Conclusioni “I dati preliminari dimostrano che una dieta insulino-inibitrice è sicura e fattibile in pazienti con cancro avanzato. L’entità della chetosi, ma non il deficit calorico o la perdita di peso, è correlata a stabilità o remissione parziale della malattia“. |
Vitamina C in somministrazione endovenosa
Il ruolo della vitamina C come potenziale trattamento del cancro è venuto alla luce dopo un articolo pubblicato nel 1976 da Ewan Cameron e Linus Pauling, dove gli autori suggerivano un aumento della sopravvivenza dei pazienti che ricevevano trattamenti di ascorbato per via endovenosa40.
La vitamina C, oltre che essere un antiossidante idrosolubile, aumenta la sintesi di collagene extracellulare, consente il corretto funzionamento delle cellule immunitarie, svolge un ruolo chiave nella sintesi di carnitina, nel metabolismo del colesterolo, nell’attività del citocromo P-450 e nella sintesi di neurotrasmettitori.
I ricercatori della Riordan Clinic sono stati i primi a dimostrare che si potevano raggiungere livelli plasmatici selettivamente tossici di ascorbato nei pazienti oncologici41.
Il protocollo Riordan IVC (acronimo di “Intravenous Vitamin C”) prevede la lenta infusione di vitamina C a dosi crescenti che vanno da 0,1 a 1,0 grammo di ascorbato per kg di peso42.
La somministrazione endovenosa di vitamina C, secondo il protocollo della clinica Riordan, migliora la qualità della vita dei pazienti con cancro avanzato, corregge le frequenti carenze di vitamina C e ottimizza le concentrazioni nei globuli bianchi.
L’analisi dei marcatori d’infiammazione ha dimostrato che il trattamento riduce la flogosi, può migliorare la risposta alla radioterapia e ridurre gli effetti collaterali della chemioterapia.
Per concludere
Un approccio di sostegno adeguato in caso di metastasi e tumore osseo dovrebbe prevedere:
- un alimentazione di qualità priva di zuccheri, di oli vegetali da semi e a basso tenore di carboidrati,
- un livello di integrazione mirato abbinato a flebo di vitamina C,
- attività fisica e infine, ma non meno importante, un supporto psico-emotivo personalizzato.
Regolazione epigenetica
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